张奉春教授:靶向B细胞治疗狼疮方案盘点,为何选择“中国方案”?

发布时间:2022-01-13 15:36   来源:中国健康新闻网    编辑:烟雨
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导语:狼疮新药开发如火如荼,我们如何走出“中国道路”?

一直以来,众多科学研究者们前仆后继地致力于解决系统红斑狼疮(SLE)领域缺医少药的局面。当前,药物靶点的挖掘以及新药开发正如火如荼地展开,SLE领域在研新药数不胜数,竞争激烈。国产新药如何在众多“挑战者”中突出重围,拿出“中国方案”、走出“中国道路”,是我们汲汲以求的问题。本期,医学界有幸邀请北京协和医院张奉春教授与我们一起探讨SLE领域新药开发的最新进展,为各位读者答疑解惑。

1、SLE是一种自身免疫性疾病,在其发病过程中,主要有哪些关键的免疫学因素发挥作用?

张奉春教授:SLE是自身免疫性疾病的代表。其主要特征为多系统或器官的损伤以及多种自身抗体水平的升高。

SLE病因复杂,既涉及先天遗传因素,也与后天环境因素相关。在免疫学因素中,SLE所涉范围非常广泛,固有免疫和适应性免疫均参与其中。因此,T细胞和B细胞都在SLE发病过程中发挥了重要作用,它们之间相互作用可加强自身免疫,导致病情的反复和恶化:T细胞通过识别并结合致病抗原(eg. 自身抗原)后,可产生多种细胞因子并激活自身反应性B细胞,B细胞分化成熟后,所形成的浆细胞可分泌大量的致病性自身抗体,此为SLE重要的致病因素。反过来,B细胞也可以作为抗原提呈细胞,将内化的可溶性抗原提呈给T细胞,以此激活T细胞,形成循环[1]。

如果我们将SLE的致病因素绘制成一张图,各通路密织成一张错综复杂的“信号网”,可以看到B细胞相关途径在其中占据了很大一部分的板块。因此,就目前的研究发现而言,B细胞通路在SLE发病机制中有着关键作用,抑制B细胞可一定程度地阻止SLE疾病进展。

图1:多种免疫细胞在SLE发病机制中的作用

2、根据我们目前的研究发现,临床中可用于治疗SLE的靶向药物有哪些?它们的作用机制是怎样的,治疗效果如何?

张奉春教授:尽管有很多研究聚焦于SLE靶向药物的开发,但是直到2011年我们才有了第一个获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的SLE靶向治疗药物,现已在国内上市。这个药物在东北亚(中国、韩国、日本)人群中的研究由我牵头开展,结果证明了它对SLE的确切疗效[2]。该靶向治疗药物主要作用于B淋巴细胞刺激因子(BLyS),由此抑制B细胞的发育成熟过程,通过B细胞通路发挥疗效。

2021年3月,中国自主研制的SLE新药泰它西普通过优先审批程序,被中国药品监督管理局(NMPA)批准于国内上市。这是全球第二个获批SLE适应症的生物制剂,也是国内首个狼疮新药。其作用机制与BLyS抑制剂有异曲同工之妙,同样作用于B细胞通路。而与之不同的是,泰它西普是双靶点生物制剂,不仅抑制BLyS,同时还抑制增殖诱导配体(APRIL),阻止成熟B细胞的活化以及浆细胞的抗体分泌,更全面地覆盖了B细胞从发育到成熟、再到抗体分泌的过程,完整抑制B细胞通路。因此,泰它西普通过靶向B细胞,能很好地发挥控制SLE疾病进展的作用。

泰它西普的临床研究同样由我牵头,我们从2011年开始直到现在,已完成了其I期和II期临床试验,目前正在进行III期临床试验。结合其II期临床研究结果以及部分III期研究数据,国家药品审评中心(CDE)批准泰它西普应用于SLE临床治疗。根据既往临床研究结果以及其上市以后临床应用数据来看,泰它西普有着良好的疗效,在某些临床指标的改善上优于既往治疗方案[3]。

图2:泰它西普II期临床研究主要终点

第三类药物为I型干扰素(IFN)靶向治疗药物,I型IFN通路的激活也是SLE重要的致病因素。但这一类药物目前仅在美国上市,在国内还没有获批应用。而且,就目前的临床数据而言,其疗效相对较弱,III期临床研究(TULIP-1)中SLE缓解指数(SRI-4)应答率仅为46.9%[4],且与安慰剂组无显著性差异。而泰它西普治疗48周后,SRI-4应答率可达70%及以上[2-3]。

除以上获批药物,其他靶向B细胞的生物制剂如抗CD20单抗利妥昔单抗在SLE治疗的某些领域中可能也具有良好作用,但疗效尚不确切,未获批适应症。

表1:靶向B细胞的治疗方案信息汇总[2-3,5-6]

3、上述靶向药物在上市后有何新的研究进展?

张奉春教授:任何药物在上市后都会继续开展跟踪随访研究,如IV期研究扩大样本人群以进一步监测药物疗效和不良反应。同时,根据药物的作用机制以及疾病的致病机理,研究者还会不断探索和拓展新的适应症。如BLyS抑制剂证开展了LN相关的研究(BLISS-LN)以证明其在LN中的疗效[5];泰它西普目前在国内外也已开展多个适应症外的探索性试验,如类风湿关节炎(RA)、IgA肾病、多发性硬化症、干燥综合征等,部分领域已获得初步的研究结果。

小贴士:

除了SLE,泰它西普在中国针对其他六类B细胞介导的自身免疫性疾病的临床试验也正在积极开展中,包括两项分别针对视神经脊髓炎频谱系疾病以及类风湿关节炎的注册性临床研究、两项分别针对IgA肾炎及干燥综合征的II期临床研究,两项分别针对多发性硬化症(MS)及重症肌无力(MG)等难治罕见病的II期临床研究。

图3:泰它西普当前研究进展

4、泰它西普的问世意义重大,广受赞誉。不少报道称,它是为中国SLE患者打造的“中国方案”。您如何看待这一说法?

张奉春教授:泰它西普的问世确实是我们中国人的骄傲。过去,这些里程碑式的创新药物往往出自西方国家,而我国药物研究和医药产业以仿制为主,创新药非常少见。SLE领域的新药研发更是困难,成功案例凤毛麟角。由我国自主研发的泰它西普是全球SLE领域首个双靶点生物新药,反映了我国在创新药领域的卓越贡献和重大成就。

图4:泰它西普IIb期临床研究结果于2019年美国风湿病学会(ACR/ARP)中亮相

泰它西普的临床研究在中国多中心开展,结果反映的是其在中国人群中的有效数据。在国内上市后,它还将在临床实践中不断积累中国人群的数据,确实可以称为SLE治疗的“中国方案”。

当然,“中国方案”并不代表仅适用于中国患者人群,这绝不是我们研究和开发的最终目的。

我希望我们的创新药由此启航,走出国门、走向世界,给更多的患者带去获益。目前泰它西普在国际上的临床研究也正在筹备当中,受到了广泛的关注。

5、您如何看待靶向B细胞的治疗方案在SLE领域的应用?您对泰它西普未来的发展有何期待?

张奉春教授:由于B细胞在SLE发病机制中发挥核心作用,靶向B细胞的治疗方案在SLE治疗中能发挥积极有效的作用。但我们知道,SLE是一种全身性、系统性自身免疫性疾病,可累及诸多器官和系统。其致病机理不仅局限于B细胞通路,我们还要探索更多潜在的治疗靶点,多方配合下或许能达到更好的效果。

我们在研究泰它西普的过程中,已经得到了其对整体疾病活动的控制效果。在今后的研究中,我们可能将更多地关注它对各个器官、系统受累情况的改善作用,如肾脏。肾脏受累是SLE患者中非常普遍的现象,也是造成患者预后不良的重要因素。在II期临床试验中,我们发现泰它西普对SLE患者的肾脏受累情况能起到有效的改善作用,那么对于其他器官损害呢?这有待我们进一步探索。

以上这些研究方向为后续研究工作的开展提供了想象空间,结合临床使用的情况,我们将进一步细化其适用场景,充分发挥它的积极作用。对于我们来说,泰它西普的研究和应用刚刚起步,未来的前景非常广阔,需要不断努力和探索。

专家简历

张奉春 教授

主任医师,教授,博士生/博士后导师

中国医学科学院北京协和医院

全国内科住院医师规培委员会主任委员

中国医疗保健国际交流促进会风湿免疫病学分会主任委员,中国医师协会内科医师分会常务副会长

中国医师培训学院副院长

国家药典委员会委员

参考文献

Justiz Vaillant AA, et al. Systemic Lupus Erythematosus. 2020 Aug 10. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–. 

Zhang F, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:355-63.

张奉春. RC18治疗系统性红斑狼疮的关键临床试验结果.

Tanaka Y, et al. Mod Rheumatol. 2021, 31(1):1-12. 

Furie R, et al. N Engl J Med. 2020, 383(12):1117-1128. 

Lee WS, et al. Immunol Med. 2020, 43(1): 16-35.

 

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